Le rétatrutide (CAS 2381089-83-2, code Eli Lilly LY3437943) est un triple agoniste unimoléculaire des récepteurs GLP-1R, GIP-R et GCGR (glucagon-receptor), composé de 39 acides aminés avec acylation par un acide gras C20 diacide via linker γ-Glu-2×OEG sur Lys17. Il représente la troisième génération d'analogues incrétiniques après sémaglutide (mono-agoniste GLP-1) et tirzépatide (double GIP/GLP-1), avec l'ajout stratégique de l'agonisme GCGR pour potentialiser la dépense énergétique et la lipolyse hépatique.
Mécanisme du triple agonisme. En sus des effets insulinotropiques et satiétogènes médiés par GLP-1R et GIP-R, l'activation du récepteur du glucagon stimule la glycogénolyse et la gluconéogenèse hépatiques, augmente la thermogenèse du tissu adipeux brun, amplifie la lipolyse adipocytaire et accroît la dépense énergétique au repos de 8-12%. Ce triple couplage produit une perte de poids plus rapide et plus marquée que les double-agonistes, avec une réduction préférentielle de la graisse viscérale et hépatique. La demi-vie plasmatique (~6 jours) permet une administration hebdomadaire.
Données cliniques préliminaires. L'essai de phase 2 publié par Jastreboff a rapporté une perte de poids moyenne de 24.2% à 48 semaines avec la dose de 12 mg/semaine (Jastreboff 2023 NEJM), surpassant le tirzépatide. Les études phase III TRIUMPH-1 (obésité simple), TRIUMPH-2 (diabète type 2), TRIUMPH-3 (obésité avec MASH) et TRIUMPH-4 (cardiovasculaire) sont en cours, avec dépôt FDA attendu en 2026-2027.
Usage en recherche. Le rétatrutide est un outil de choix pour les études précliniques combinant diabète, obésité sévère, stéatose hépatique (MASH/MASLD) et dysfonction cardio-métabolique. Les modèles rongeurs DIO, db/db, ZDF, MCD et STAM sont privilégiés pour évaluer les effets pondéraux, glycémiques et hépatiques. Lab Peptides France propose le rétatrutide RUO en doses 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 30mg et 40mg ; cinq dosages ont été analysés à l'aveugle par Janoshik (99,4 à 99,9 % de pureté mesurée).
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Structure, mécanisme amyline, récepteur CTR + RAMP1/2/3, pharmacocinétique, programme REDEFINE (CagriSema), comparaison versus pramlintide Symlin, synergie GLP-1, protocoles de reconstitution RUO, stabilité et perspectives. Le pilier scientifique de référence sur le cagrilintide.
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