Retatrutid (CAS 2381089-83-2, Eli-Lilly-Code LY3437943) ist ein unimolekularer Dreifachagonist der Rezeptoren GLP-1R, GIP-R und GCGR (Glucagonrezeptor), bestehend aus 39 Aminosäuren mit einer Acylierung durch eine C20-Disäure-Fettsäure über einen γ-Glu-2×OEG-Linker an Lys17. Es stellt die dritte Generation von Inkretin-Analoga nach Semaglutid (GLP-1-Monoagonist) und Tirzepatid (dualer GIP/GLP-1-Agonist) dar, mit der strategischen Ergänzung eines GCGR-Agonismus zur Steigerung des Energieverbrauchs und der hepatischen Lipolyse.
Mechanismus des Dreifachagonismus. Zusätzlich zu den über GLP-1R und GIP-R vermittelten insulinotropen und sättigenden Wirkungen stimuliert die Aktivierung des Glucagonrezeptors die hepatische Glykogenolyse und Glukoneogenese, steigert die Thermogenese des braunen Fettgewebes, verstärkt die Lipolyse in Adipozyten und erhöht den Ruheenergieverbrauch um 8-12%. Diese dreifache Kopplung bewirkt einen schnelleren und ausgeprägteren Gewichtsverlust als duale Agonisten, mit bevorzugter Reduktion des viszeralen und hepatischen Fetts. Die Plasmahalbwertszeit (~6 Tage) ermöglicht eine wöchentliche Verabreichung.
Vorläufige klinische Daten. Die von Jastreboff publizierte Phase-2-Studie berichtete über einen mittleren Gewichtsverlust von 24.2% nach 48 Wochen mit der Dosis von 12 mg/Woche (Jastreboff 2023 NEJM) und übertraf damit Tirzepatid. Die Phase-III-Studien TRIUMPH-1 (einfache Adipositas), TRIUMPH-2 (Typ-2-Diabetes), TRIUMPH-3 (Adipositas mit MASH) und TRIUMPH-4 (kardiovaskulär) laufen, eine Einreichung bei der FDA wird für 2026-2027 erwartet.
Verwendung in der Forschung. Retatrutid ist ein bevorzugtes Werkzeug für präklinische Studien, die Diabetes, schwere Adipositas, Lebersteatose (MASH/MASLD) und kardiometabolische Dysfunktion verbinden. Nagetiermodelle DIO, db/db, ZDF, MCD und STAM werden bevorzugt, um Wirkungen auf Gewicht, Glykämie und Leber zu bewerten. Lab Peptides France bietet RUO-Retatrutid in den Dosierungen 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 30mg und 40mg an; fünf Dosierungen wurden von Janoshik blind getestet (gemessene Reinheit 99.4 bis 99.9%).
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