La DPP-4 (Dipeptidyl-Peptidase 4, également appelée CD26 ou ADA-binding protein, EC 3.4.14.5) est une sérine protéase transmembranaire de type II ubiquitairement exprimée (épithéliums intestinaux, rénaux, endothélium vasculaire, lymphocytes T, hépatocytes), avec une forme soluble circulante libérée par clivage par ADAM17/metalloproteases. Elle clive spécifiquement le dipeptide N-terminal Xaa-Pro ou Xaa-Ala (avec Pro ou Ala en position 2) des peptides et protéines, exposant un nouveau N-terminal généralement inactivé biologiquement.
Substrats physiologiques. La DPP-4 est responsable de l'inactivation rapide de nombreux peptides bioactifs : GLP-1 (7-37 → 9-37, demi-vie <2 min), GIP (1-42 → 3-42, demi-vie ~7 min), GHRH (1-44 → 3-44, demi-vie ~7 min), GRP, substance P, neuropeptide Y (NPY 1-36 → 3-36, switch Y1→Y2/Y5), BNP/ANP, PYY (1-36 → 3-36, conversion PYY3-36 plus actif), chimiokines (CXCL10, CCL5/RANTES, IP-10) et facteurs hématopoïétiques (SDF-1α/CXCL12, G-CSF). Cette activité régule à la fois la sécrétion d'insuline, la chimiotaxie lymphocytaire et l'axe GH.
Inhibiteurs thérapeutiques. Les gliptines (inhibiteurs compétitifs DPP-4) constituent une classe majeure d'antidiabétiques oraux : sitagliptine (Januvia®, Merck, 2006), vildagliptine (Galvus®, Novartis), saxagliptine (Onglyza®, BMS), linagliptine (Tradjenta®, Boehringer), alogliptine (Nesina®, Takeda). Elles augmentent la demi-vie endogène du GLP-1 et GIP de 2-3x, améliorant HbA1c de 0.5-0.8% avec profil de sécurité favorable (pas de prise de poids, rare hypoglycémie, controverse pancreatite résolue).
Stratégie de résistance en design peptidique. Pour contourner l'inactivation DPP-4 des peptides thérapeutiques, trois stratégies sont utilisées : (1) substitution Pro2→Aib (exénatide, sémaglutide, tirzepatide), (2) substitution Ala2→D-Ala ou Gly (CJC-1295, liraglutide), (3) acylation lipidique prolongée + liaison albumine qui stéralise l'accès DPP-4. Ces modifications prolongent la demi-vie plasmatique de minutes à jours et rendent possible l'administration hebdomadaire (sémaglutide, tirzépatide, rétatrutide).
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