DPP-4 (Dipeptidylpeptidase 4, auch CD26 oder ADA-bindendes Protein genannt, EC 3.4.14.5) ist eine Typ-II-Transmembran-Serinprotease, die ubiquitär exprimiert wird (Darm- und Nierenepithel, Gefäßendothel, T-Lymphozyten, Hepatozyten) und eine zirkulierende lösliche Form besitzt, die durch Spaltung über ADAM17/Metalloproteasen freigesetzt wird. Sie spaltet spezifisch das N-terminale Dipeptid Xaa-Pro oder Xaa-Ala (mit Pro oder Ala an Position 2) von Peptiden und Proteinen ab und legt dabei einen neuen N-Terminus frei, der in der Regel biologisch inaktiviert ist.
Physiologische Substrate. DPP-4 ist für die rasche Inaktivierung zahlreicher bioaktiver Peptide verantwortlich: GLP-1 (7-37 → 9-37, Halbwertszeit <2 min), GIP (1-42 → 3-42, Halbwertszeit ~7 min), GHRH (1-44 → 3-44, Halbwertszeit ~7 min), GRP, Substanz P, Neuropeptid Y (NPY 1-36 → 3-36, Wechsel Y1→Y2/Y5), BNP/ANP, PYY (1-36 → 3-36, Umwandlung in das aktivere PYY3-36), Chemokine (CXCL10, CCL5/RANTES, IP-10) sowie hämatopoetische Faktoren (SDF-1α/CXCL12, G-CSF). Diese Aktivität reguliert die Insulinsekretion, die Lymphozyten-Chemotaxis und die GH-Achse.
Therapeutische Hemmstoffe. Die Gliptine (kompetitive DPP-4-Hemmer) bilden eine wichtige Klasse oraler Antidiabetika: Sitagliptin (Januvia®, Merck, 2006), Vildagliptin (Galvus®, Novartis), Saxagliptin (Onglyza®, BMS), Linagliptin (Tradjenta®, Boehringer), Alogliptin (Nesina®, Takeda). Sie verlängern die Halbwertszeit von endogenem GLP-1 und GIP um das 2-3x und senken den HbA1c um 0.5-0.8% bei günstigem Sicherheitsprofil (keine Gewichtszunahme, seltene Hypoglykämien, ausgeräumte Pankreatitis-Kontroverse).
Resistenzstrategie im Peptiddesign. Um die Inaktivierung therapeutischer Peptide durch DPP-4 zu umgehen, werden drei Strategien eingesetzt: (1) Substitution Pro2→Aib (Exenatid, Semaglutid, Tirzepatid), (2) Substitution Ala2→D-Ala oder Gly (CJC-1295, Liraglutid), (3) verlängerte Lipidacylierung + Albuminbindung, die den Zugang von DPP-4 sterisch blockiert. Diese Modifikationen verlängern die Plasmahalbwertszeit von Minuten auf Tage und ermöglichen eine wöchentliche Verabreichung (Semaglutid, Tirzepatid, Retatrutid).
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