La DPP-4 (dipeptidil peptidasa 4, también llamada CD26 o proteína de unión a ADA, EC 3.4.14.5) es una serina proteasa transmembrana de tipo II de expresión ubicua (epitelios intestinal y renal, endotelio vascular, linfocitos T, hepatocitos), con una forma soluble circulante liberada por escisión mediante ADAM17/metaloproteasa. Escinde específicamente el dipéptido N-terminal Xaa-Pro o Xaa-Ala (con Pro o Ala en posición 2) de péptidos y proteínas, y deja expuesto un nuevo extremo N-terminal, generalmente inactivado desde el punto de vista biológico.
Sustratos fisiológicos. La DPP-4 es responsable de la rápida inactivación de numerosos péptidos bioactivos: GLP-1 (7-37 → 9-37, semivida <2 min), GIP (1-42 → 3-42, semivida ~7 min), GHRH (1-44 → 3-44, semivida ~7 min), GRP, sustancia P, neuropéptido Y (NPY 1-36 → 3-36, cambio Y1→Y2/Y5), BNP/ANP, PYY (1-36 → 3-36, conversión en PYY3-36, más activo), quimiocinas (CXCL10, CCL5/RANTES, IP-10) y factores hematopoyéticos (SDF-1α/CXCL12, G-CSF). Esta actividad regula la secreción de insulina, la quimiotaxis linfocitaria y el eje de la GH.
Inhibidores terapéuticos. Las gliptinas (inhibidores competitivos de la DPP-4) constituyen una clase importante de antidiabéticos orales: sitagliptina (Januvia®, Merck, 2006), vildagliptina (Galvus®, Novartis), saxagliptina (Onglyza®, BMS), linagliptina (Tradjenta®, Boehringer), alogliptina (Nesina®, Takeda). Multiplican por 2-3x la semivida del GLP-1 y del GIP endógenos y mejoran la HbA1c en un 0.5-0.8%, con un perfil de seguridad favorable (sin aumento de peso, hipoglucemias raras, controversia sobre la pancreatitis resuelta).
Estrategia de resistencia en el diseño de péptidos. Para eludir la inactivación de los péptidos terapéuticos por la DPP-4 se emplean tres estrategias: (1) sustitución Pro2→Aib (exenatida, semaglutida, tirzepatida), (2) sustitución Ala2→D-Ala o Gly (CJC-1295, liraglutida), (3) acilación lipídica extendida + unión a la albúmina, que bloquea estéricamente el acceso de la DPP-4. Estas modificaciones prolongan la semivida plasmática de minutos a días y permiten la administración semanal (semaglutida, tirzepatida, retatrutida).
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