Un peptide cyclique est un peptide dont la chaîne principale ou des chaînes latérales forment un cycle fermé, soit par une liaison covalente additionnelle, soit par fermeture entre l'extrémité N-terminale et C-terminale. Cette contrainte structurelle modifie profondément les propriétés physico-chimiques et biologiques du peptide par rapport à sa version linéaire.
Les principaux modes de cyclisation sont : tête-à-queue (N-terminus au C-terminus, liaison amide), tête-à-chaîne (N-terminus à une chaîne latérale), queue-à-chaîne (C-terminus à une chaîne latérale), chaîne-à-chaîne (entre deux chaînes latérales), et par pont disulfure (entre deux cystéines). Des cyclisations plus sophistiquées font appel à des ponts thioéther (lanthipeptides), des staples hydrocarbonés (ring-closing metathesis sur oléfines non naturelles) ou des azotures de Huisgen (chimie clic).
Les avantages pharmacocinétiques sont documentés : meilleure résistance aux exopeptidases (pas d'extrémités libres accessibles), demi-vie plasmatique prolongée, perméabilité membranaire parfois accrue pour les cycles de petite taille apolaires, sélectivité améliorée par rigidification conformationnelle qui favorise un mode de liaison unique au récepteur et pénalise les interactions avec des cibles secondaires. Les peptides cycliques de Lipinski Beyond Rule of 5 (bRo5) sont particulièrement étudiés pour des cibles intracellulaires difficiles à atteindre avec des petites molécules.
La nature regorge d'exemples : cyclosporine A (immunosuppresseur, 11 résidus cycliques), gramicidine S, bacitracine, vancomycine, daptomycine, ocytocine et desmopressine (pont disulfure), somatostatine native (1-14 avec pont disulfure). En recherche, les bibliothèques de peptides cycliques sont explorées par phage display modifié (SICLOPPS, mRNA display RaPID), criblage d'affinité, et drug design assisté par cryo-EM.
Parmi les analogues de recherche d'intérêt figurent les lactames stabilisés de somatostatine (octréotide, lanréotide), les mimétiques cycliques de CXCR4 (peptide T140), et divers scaffolds bicycliques criblés pour l'inhibition d'interactions protéine-protéine, cible historiquement réfractaire aux petites molécules.
Les peptides cycliques forment une classe pharmacologique majeure dont de nombreux médicaments approuvés : ciclosporine A (immunosuppresseur, 11 aa cyclique N-méthylé), insuline (2 chaînes A/B reliées par 2 ponts disulfures + 1 intrachaine), octréotide (analogue somatostatine cyclique 8 aa), linaclotide (14 aa avec 3 ponts disulfures). Les modes de cyclisation sont multiples : tête-queue (C-terminal lié à N-terminal formant un cycle amide), ponts disulfures entre Cys, cycles de chaînes latérales (ex : lactame Lys-Asp, éther Ser-Cys), staple hydrocarboné (synthèse stapled peptides avec double liaison tout-hydrocarbone Grubbs).
Les avantages pharmacologiques de la cyclisation incluent : (1) rigidification conformationnelle augmentant l'affinité pour le récepteur cible (facteur 10-1000x vs linéaire) ; (2) résistance aux protéases exo- et endo-peptidiques par blocage des extrémités ou de la flexibilité ; (3) perméabilité membranaire améliorée pour certains cyclopeptides (ciclosporine, MK-677) ; (4) biodisponibilité orale possible contrairement aux peptides linéaires. En RMN, les cyclopeptides présentent des coefficients de coalescence NOE caractéristiques révélant la rigidité conformationnelle. L'AlphaFold 3 (2024) et RFdiffusion (2023) permettent désormais la conception de novo de cyclopeptides liants haute affinité pour un récepteur cible donné.
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