Ein zyklisches Peptid ist ein Peptid, dessen Hauptkette oder Seitenketten einen geschlossenen Ring bilden, entweder durch eine zusätzliche kovalente Bindung oder durch den Ringschluss zwischen N-Terminus und C-Terminus. Diese strukturelle Einschränkung verändert die physikochemischen und biologischen Eigenschaften des Peptids gegenüber seinem linearen Gegenstück grundlegend.
Die wichtigsten Zyklisierungsarten sind: Kopf-Schwanz (N-Terminus mit C-Terminus, Amidbindung), Kopf-Seitenkette (N-Terminus mit einer Seitenkette), Schwanz-Seitenkette (C-Terminus mit einer Seitenkette), Seitenkette-Seitenkette (zwischen zwei Seitenketten) und Disulfidbrücke (zwischen zwei Cysteinen). Aufwendigere Zyklisierungen nutzen Thioetherbrücken (Lanthipeptide), Kohlenwasserstoff-Klammern (Ringschlussmetathese an nicht natürlichen Olefinen) oder Huisgen-Azide (Klick-Chemie).
Die pharmakokinetischen Vorteile sind gut dokumentiert: bessere Resistenz gegenüber Exopeptidasen (keine zugänglichen freien Enden), verlängerte Plasmahalbwertszeit, bei kleinen apolaren Ringen mitunter erhöhte Membranpermeabilität, verbesserte Selektivität durch konformationelle Versteifung, die einen einzigen Bindungsmodus am Rezeptor begünstigt und Wechselwirkungen mit Nebenzielen benachteiligt. Zyklische Peptide "jenseits von Lipinskis Regel der 5" (bRo5) werden besonders für intrazelluläre Zielstrukturen untersucht, die mit kleinen Molekülen schwer erreichbar sind.
Die Natur liefert zahlreiche Beispiele: Cyclosporin A (Immunsuppressivum, 11 zyklische Reste), Gramicidin S, Bacitracin, Vancomycin, Daptomycin, Oxytocin und Desmopressin (Disulfidbrücke), natives Somatostatin (1-14 mit Disulfidbrücke). In der Forschung werden Bibliotheken zyklischer Peptide mittels modifiziertem Phage Display (SICLOPPS, mRNA-Display RaPID), Affinitätsscreening und Cryo-EM-gestütztem Wirkstoffdesign erschlossen.
Zu den bemerkenswerten Forschungsanaloga gehören stabilisierte Somatostatin-Lactame (Octreotid, Lanreotid), zyklische CXCR4-Mimetika (Peptid T140) und verschiedene bizyklische Gerüste, die auf die Hemmung von Protein-Protein-Wechselwirkungen gescreent werden, einer Klasse von Zielstrukturen, die sich kleinen Molekülen historisch entzieht.
Zyklische Peptide bilden eine bedeutende pharmakologische Klasse mit zahlreichen zugelassenen Arzneimitteln: Ciclosporin A (Immunsuppressivum, N-methyliertes zyklisches Peptid aus 11 aa), Insulin (2 Ketten A/B, verbunden durch 2 Disulfidbrücken + 1 innerhalb einer Kette), Octreotid (zyklisches Somatostatin-Analogon aus 8 aa), Linaclotid (14 aa mit 3 Disulfidbrücken). Es gibt mehrere Zyklisierungsarten: Kopf-Schwanz (C-Terminus mit N-Terminus verbunden, wodurch ein Amidring entsteht), Disulfidbrücken zwischen Cys, Seitenkettenringe (z. B. Lys-Asp-Lactam, Ser-Cys-Ether), Kohlenwasserstoff-Klammer (Synthese von Stapled Peptides mit reiner Kohlenwasserstoff-Doppelbindung nach Grubbs).
Zu den pharmakologischen Vorteilen der Zyklisierung gehören: (1) konformationelle Versteifung, die die Affinität zum Zielrezeptor erhöht (Faktor 10-1000x gegenüber linear); (2) Proteaseresistenz gegenüber Exo- und Endopeptidasen durch Blockierung der Enden bzw. der Flexibilität; (3) verbesserte Membranpermeabilität bei einigen Cyclopeptiden (Ciclosporin, MK-677); (4) mögliche orale Bioverfügbarkeit, anders als bei linearen Peptiden. In der NMR zeigen Cyclopeptide charakteristische NOE-Koaleszenzkoeffizienten, die ihre konformationelle Starrheit belegen. AlphaFold 3 (2024) und RFdiffusion (2023) ermöglichen inzwischen das De-novo-Design hochaffiner Cyclopeptid-Binder für einen gegebenen Zielrezeptor.
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