Incretina

Una incretina es una hormona peptídica intestinal secretada en respuesta a la ingesta de alimentos y capaz de estimular la secreción de insulina por las células β pancreáticas de manera dependiente de la glucosa. Las dos incretinas principales identificadas en el ser humano son GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1, 30-31 aa) y GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide, 42 aa). El efecto incretina se refiere a la diferencia entre la respuesta insulínica a una carga oral de glucosa y a una infusión intravenosa equivalente: esta diferencia (~50-70% en sujetos sanos) se reduce en un 20-30% en los diabéticos de tipo 2.

Secreción y células de origen. El GLP-1 es secretado por las células L del íleon distal y el colon (detección de nutrientes por los receptores de ácidos grasos FFAR1/4, los sensores de glucosa SGLT1, los sensores de ácidos biliares TGR5); el GIP es secretado por las células K del duodeno y el yeyuno proximal. Ambos se inactivan rápidamente (semivida <2-7 min) por escisión del dipéptido N-terminal (Xaa-Pro/Xaa-Ala) por la enzima DPP-4 (Dipeptidil-Peptidasa 4, aminopeptidasa de membrana ubicua).

Receptores y efectos. El GLP-1 activa el GLP-1R y el GIP activa el GIP-R (ambos GPCR de clase B1 tipo secretina, acoplamiento Gαs → AMPc → PKA → CREB). Además de estimular la insulina, el GLP-1 ralentiza el vaciado gástrico, inhibe el glucagón, induce saciedad central y protege las células β. El GIP estimula el anabolismo adipocitario (acumulación posprandial), mejora la sensibilidad β-pancreática y podría ejercer efectos cardioprotectores y neuroprotectores.

Terapéuticas basadas en incretinas. La clase incluye análogos del GLP-1 (exenatida, liraglutida, semaglutida, dulaglutida, lixisenatida), agonistas duales GIP/GLP-1 (tirzepatida), agonistas triples GLP-1/GIP/glucagón (retatrutida en fase III) e inhibidores de la DPP-4 (sitagliptina, vildagliptina, linagliptina, saxagliptina, alogliptina) que prolongan la semivida de las incretinas endógenas. Estas terapias han revolucionado el tratamiento de la diabetes de tipo 2 y la obesidad desde 2005 (exenatida, Byetta®).