Ein Inkretin ist ein intestinales Peptidhormon, das als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme ausgeschüttet wird und die Insulinsekretion der pankreatischen β-Zellen glukoseabhängig stimulieren kann. Die beiden wichtigsten beim Menschen identifizierten Inkretine sind GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1, 30-31 aa) und GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide, 42 aa). Der Inkretineffekt bezeichnet den Unterschied zwischen der Insulinantwort auf eine orale Glukosebelastung und auf eine äquivalente intravenöse Infusion: Dieser Unterschied (~50-70% bei Gesunden) ist bei Typ-2-Diabetikern um 20-30% verringert.
Sekretion und Ursprungszellen. GLP-1 wird von den L-Zellen des distalen Ileums und des Kolons sezerniert (Nährstofferkennung über die Fettsäurerezeptoren FFAR1/4, die Glukosesensoren SGLT1 und die Gallensäuresensoren TGR5); GIP wird von den K-Zellen des Duodenums und des proximalen Jejunums sezerniert. Beide werden durch Abspaltung des N-terminalen Dipeptids (Xaa-Pro/Xaa-Ala) durch das Enzym DPP-4 (Dipeptidyl-Peptidase 4, ubiquitäre membranständige Aminopeptidase) rasch inaktiviert (Halbwertszeit <2-7 min).
Rezeptoren und Wirkungen. GLP-1 aktiviert den GLP-1R und GIP den GIP-R (beide sekretinähnliche GPCRs der Klasse B1, Gαs-Kopplung → cAMP → PKA → CREB). Neben der Insulinstimulation verlangsamt GLP-1 die Magenentleerung, hemmt Glukagon, erzeugt zentrale Sättigung und schützt die β-Zellen. GIP stimuliert den Anabolismus der Adipozyten (postprandiale Speicherung), verbessert die Empfindlichkeit der pankreatischen β-Zellen und kann kardioprotektive und neuroprotektive Wirkungen entfalten.
Inkretinbasierte Therapeutika. Die Klasse umfasst GLP-1-Analoga (Exenatid, Liraglutid, Semaglutid, Dulaglutid, Lixisenatid), duale GIP/GLP-1-Agonisten (Tirzepatid), GLP-1/GIP/Glukagon-Dreifachagonisten (Retatrutid in Phase III) und DPP-4-Hemmer (Sitagliptin, Vildagliptin, Linagliptin, Saxagliptin, Alogliptin), die die Halbwertszeit der endogenen Inkretine verlängern. Diese Therapien haben die Behandlung von Typ-2-Diabetes und Adipositas seit 2005 (Exenatid, Byetta®) revolutioniert.
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