IC50

Die IC50 (halbmaximale inhibitorische Konzentration) bezeichnet die Konzentration einer Verbindung, die erforderlich ist, um die Aktivität eines biologischen Systems um die Hälfte zu verringern: enzymatische Aktivität, Radioligandenbindung, Zellproliferation, Antwort eines Rezeptors auf seinen natürlichen Agonisten. Die IC50 ist das Gegenstück zur EC50 für Antagonisten, kompetitive Hemmstoffe, negative allosterische Hemmstoffe und zytotoxische Moleküle.

Wie die EC50 wird die IC50 anhand einer Dosis-Wirkungs-Kurve bestimmt, doch die Kurve hat eine fallende sigmoide Form: Die Antwort nimmt mit steigender Hemmstoffkonzentration ab. Der Wendepunkt der Kurve, an dem die Antwort 50% ihres Ausgangswerts erreicht, liefert den IC50-Wert. Die Assays werden typischerweise in Gegenwart einer festen Konzentration eines Referenzagonisten oder -substrats durchgeführt, die den erhaltenen Wert unmittelbar beeinflusst.

Die Abhängigkeit von der Agonistenkonzentration ist die wichtigste Falle bei der Interpretation. Bei einem kompetitiven Hemmstoff steigt die gemessene IC50 gemäß der Cheng-Prusoff-Gleichung linear mit der Agonistenkonzentration: Ki = IC50 / (1 + [agonist]/EC50). Diese Beziehung ermöglicht die Umrechnung der IC50 in eine absolute, vom Versuchskontext unabhängige Hemmkonstante (Ki). Wird eine IC50 veröffentlicht, ohne die verwendete Agonistenkonzentration anzugeben, ist der Wert für den Vergleich zweier Studien unbrauchbar.

Bei nicht kompetitiven allosterischen Hemmstoffen ist die Beziehung eine andere: Die IC50 bleibt unabhängig von der Agonistenkonzentration stabil, doch die maximale Wirksamkeit des Agonisten wird verringert. Diese mechanistische Unterscheidung wird getroffen, indem mehrere Agonistenkurven bei verschiedenen Hemmstoffkonzentrationen aufgenommen und der Hemmtyp (kompetitiv, nicht kompetitiv, unkompetitiv) mithilfe von Lineweaver-Burk- oder Dixon-Diagrammen analysiert wird.

In der explorativen Peptidforschung ist die IC50 in mehreren Kontexten relevant: Charakterisierung von Rezeptorantagonisten (Beispiel: Antagonisten der Melanocortin-Rezeptoren), Proteasehemmer (DPP-4-Hemmer zur Verlängerung der Halbwertszeit des endogenen Peptids GLP-1) und zytotoxische Peptide, die in der experimentellen Onkologie bewertet werden. Die verfügbaren IC50-Daten der auf lab-peptides-france.com verkauften Forschungsverbindungen ermöglichen es wissenschaftlichen Teams, jedes Molekül gegenüber seinen pharmakologischen Konkurrenten einzuordnen.