Amylin

Amylin (Islet Amyloid Polypeptide, IAPP) ist ein Peptidhormon aus 37 Aminosäuren (3.9 kDa), das von pankreatischen β-Zellen im Verhältnis von ~1:100 (Amylin:Insulin) zusammen mit Insulin sezerniert wird. 1987 von Westermark und Cooper identifiziert, gehört es zur Peptidfamilie CGRP/Calcitonin/Adrenomedullin/Intermedin, mit der es ~20-50% Sequenzidentität und eine charakteristische C2-C7-Disulfidbrücke teilt.

Physiologische Rollen. Amylin fungiert als metabolischer Co-Regulator von Insulin: Es (1) verlangsamt die Magenentleerung durch Aktivierung vagaler Zentren, (2) unterdrückt die postprandiale Glukagonsekretion (über Area postrema und Nucleus arcuatus), (3) induziert Sättigung über den Nucleus tractus solitarii (NTS) und die Area postrema, (4) reduziert die homöostatische und hedonische Nahrungsaufnahme. Es wird durch das Enzym IDE (Insulin-Degrading Enzyme) abgebaut und weist eine Plasmahalbwertszeit von 10-20 Minuten auf.

AMY-R-Rezeptoren. Amylin aktiviert Amylin-Rezeptoren, die durch heteromere Komplexe zwischen dem Calcitonin-Rezeptor (CTR) und den modifizierenden Proteinen RAMP1, RAMP2 oder RAMP3 (Receptor Activity-Modifying Proteins) gebildet werden, wodurch jeweils AMY1R, AMY2R und AMY3R entstehen. Die Gαs-Kopplung → cAMP → PKA dominiert. Amylin kann in pharmakologischen Dosen auch den CGRP-Rezeptor und den Adrenomedullin-Rezeptor aktivieren.

Pathologie und Therapeutika. Humanes Amylin zeigt eine Tendenz zur Bildung von Amyloidfibrillen (pankreatische Amylin-Ablagerungen bei 90% der Typ-2-Diabetiker, Beitrag zur β-Zell-Dysfunktion). Zu den gegen Aggregation stabilisierten therapeutischen Analoga gehören Pramlintid (Symlin®, dreifache Pro25/28/29-Substitution nach Vorbild des Ratten-Amylins, 2005 von der FDA für Typ-1- und Typ-2-Diabetes zugelassen) und Cagrilintid (lang wirksames Analogon, acyliert mit einer C20-Fettsäure, kombiniert mit Semaglutid in CagriSema, Phase-III-Studien REDEFINE/REIMAGINE laufend).