Receptor GPCR
Los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) constituyen la mayor familia de receptores de membrana en el ser humano, con más de 800 miembros identificados. Comparten una arquitectura universal: una única proteína forma siete hélices alfa transmembrana (de ahí su nombre alternativo de receptores 7TM), con un dominio extracelular que capta el ligando y un dominio intracelular que recluta y activa proteínas G heterotriméricas. Esta superfamilia es la diana farmacológica más importante: más del 30% de los fármacos aprobados en el mundo actúan sobre un GPCR, y prácticamente todos los grandes péptidos terapéuticos (GLP-1, GIP, glucagón, oxitocina, melanocortinas, grelina) son agonistas de GPCR.
El mecanismo de transducción sigue una cascada precisa. El ligando se une a su sitio extracelular y provoca una reorganización conformacional que se transmite a las hélices transmembrana y, en último término, al dominio intracelular. La proteína G heterotrimérica (subunidades alfa, beta y gamma), acoplada pasivamente al receptor, intercambia entonces su GDP por GTP y se disocia en una subunidad Galpha activa y un complejo Gbeta-gamma. Estos dos fragmentos modulan los efectores posteriores: la adenilato ciclasa para producir cAMP (vía Gs), los canales de potasio, la fosfolipasa C para generar DAG/IP3 (vía Gq), etc. La señal celular se amplifica y se integra en una respuesta fisiológica: secreción de insulina en el caso del GLP-1, contracción uterina en el de la oxitocina, regulación del apetito en el de la grelina.
Los GPCRs se clasifican en cinco clases (A, B, C, F, Otros) según su arquitectura. La clase A (tipo rodopsina) es la más amplia y contiene los receptores de aminas biógenas (dopamina, serotonina, adrenalina) y de péptidos pequeños. La clase B contiene los receptores de péptidos y hormonas de tamaño medio — es la clase de los receptores GLP-1R, GIPR, GCGR, GHRHR, CRHR y PTHR, todos ellos dotados de un gran dominio extracelular N-terminal que forma un bolsillo de unión profundo capaz de alojar péptidos de 30-40 residuos. La clase C agrupa los receptores metabotrópicos de glutamato, GABAB y CaSR. La clase F contiene los receptores Frizzled de la vía Wnt. Esta diversidad arquitectónica explica la especificidad de cada subfamilia.
Más allá del modelo simple agonista/antagonista, los GPCRs resultan extraordinariamente sofisticados. No solo señalizan a través de las proteínas G, sino también a través de las beta-arrestinas, que pueden dirigir una señalización paralela (MAP cinasas, AKT) sin proteína G. El concepto de agonista sesgado aprovecha esta dualidad: un ligando puede estabilizar una conformación preferente que active las proteínas G más que las beta-arrestinas, o a la inversa. Este enfoque se está ensayando para disociar los efectos beneficiosos (agonismo sesgado hacia la proteína G) de los efectos secundarios (sesgado hacia la arrestina) en el desarrollo de nuevos agonistas opioides, de GLP-1 y de melanocortinas.
La cristalografía de rayos X y la criomicroscopía electrónica han revolucionado la comprensión estructural de los GPCRs desde 2000, con más de 300 estructuras resueltas, entre ellas una treintena en complejo con su proteína G. Estas estructuras orientan el diseño racional de nuevos péptidos y moléculas pequeñas. La comprensión de los GPCRs es, por tanto, un pilar ineludible de la farmacología moderna, y su importancia seguirá creciendo con la llegada de terapias dirigidas a receptores huérfanos (>100 GPCRs aún carecen de ligando endógeno conocido).