Peptidomimético
Un peptidomimético es una molécula diseñada para reproducir la estructura tridimensional y la función biológica de un péptido nativo, presentando a la vez propiedades farmacocinéticas mejoradas: mayor resistencia a la proteólisis, biodisponibilidad oral, semivida plasmática prolongada, mayor permeabilidad de membrana. El concepto constituye un puente fundamental entre la química peptídica y la química médica, y una estrategia central para transformar un péptido prometedor en un candidato a fármaco viable.
Existen varios enfoques estructurales para diseñar peptidomiméticos. (1) Sustitución por aminoácidos no naturales: isómeros D, β-aminoácidos, aminoácidos con cadena lateral modificada, residuos de Aib (ácido α-aminoisobutírico). (2) Modificaciones del enlace peptídico: enlaces amida invertidos (retro-inverso), metilación del nitrógeno amídico (N-metilación), bioisósteros (tioamidas, triazoles, alquenos). (3) Ciclación: cabeza-cola, lateral-lateral, injerto sobre andamiaje rígido (ciclótidos, péptidos grapados). (4) Sustitución del esqueleto: peptoides (cadena lateral sobre N en lugar de Cα), β-péptidos, ácidos peptidonucleicos (PNA).
Los peptidomiméticos han permitido el desarrollo de numerosos fármacos aprobados: inhibidores de renina (aliskireno), inhibidores de la proteasa del VIH (saquinavir, ritonavir), antagonistas de GPCR (aprepitant para el receptor NK1 de la sustancia P), inhibidores de trombina (dabigatrán), agonistas orales de GLP-1 (semaglutida oral en formulación SNAC). La tecnología de péptidos grapados de Aileron Therapeutics explora peptidomiméticos dirigidos a interacciones proteína-proteína intracelulares históricamente no farmacológicas.
En la investigación peptídica RUO, el diseño de peptidomiméticos sigue siendo principalmente competencia académica e industrial. Los catálogos RUO ofrecen sobre todo péptidos nativos o sus análogos clásicos estabilizados (amidación, acetilación, sustituciones puntuales). Los peptidomiméticos complejos son más bien productos por encargo específico (síntesis a medida). Comprender los conceptos peptidomiméticos resulta, no obstante, esencial para interpretar la literatura científica y diseñar experimentos farmacológicos rigurosos.
Los peptidomiméticos se clasifican según su grado de divergencia respecto al péptido de origen: Clase I — péptidos modificados que conservan la cadena principal nativa pero con sustituciones (D-aminoácidos, Aib, N-metilación, enlace amida modificado CH2-NH o CH2-S); Clase II — miméticos topográficos que conservan la presentación de las cadenas laterales pero sobre un esqueleto no peptídico (beta-péptidos, peptoides con cadenas sobre el nitrógeno en lugar del carbono α); Clase III — miméticos del farmacóforo, moléculas pequeñas no peptídicas que reproducen la interacción farmacofórica clave (p. ej., MK-677 ibutamoren, que imita la ghrelina sobre GHS-R1a).
Las estrategias de mimetismo peptídico buscan resolver las limitaciones farmacológicas de los péptidos nativos: baja biodisponibilidad oral, semivida corta, coste de producción, inmunogenicidad potencial. Entre los peptidomiméticos activos por vía oral que han llegado a investigación clínica se incluyen: MK-677 / ibutamoren (ghrelina oral), cilengitida (integrinas αvβ3/αvβ5), romidepsina (HDAC), eribulina (tubulina). En investigación preclínica, Dihexa es un notable peptidomimético N-hexanoil-Tyr-Ile-hexanoico-amida derivado de la angiotensina IV para el estudio de las vías HGF/c-Met en la cognición (Harding WSU 2010-2012). El diseño racional se apoya en datos cristalográficos (crio-EM, rayos X) o en predicciones de AlphaFold 3 / RFdiffusion.