Semivida
La semivida biológica (denotada t1/2) es el tiempo necesario para que la concentración plasmática de un péptido se reduzca a la mitad tras su administración. Es uno de los parámetros farmacocinéticos más críticos: rige la frecuencia de administración y la duración de la acción, y dicta la estrategia de dosificación de una molécula. En los péptidos de investigación, la semivida va desde unos minutos (GLP-1 nativo: 1.5 min) hasta varios días (semaglutida: 160 h, retatrutida: 6 días), según la estructura y las modificaciones químicas.
Tres factores determinan principalmente la semivida de un péptido. En primer lugar, la resistencia a las proteasas circulantes. Los péptidos nativos se degradan rápidamente por enzimas como la DPP-4 (dipeptidil peptidasa-4), que escinde tras Ala/Pro en posición 2, o por aminopeptidasas y endopeptidasas ubicuas. Las sustituciones estratégicas —Aib2 en la semaglutida, ciclación C-terminal, D-aminoácidos— prolongan drásticamente la resistencia enzimática. En segundo lugar, la unión a transportadores plasmáticos. La acilación con una cadena de ácido graso (diácido C18 en la semaglutida, C20 en la tirzepatida y la retatrutida) permite una unión reversible a la albúmina sérica, que proporciona un reservorio circulante que ralentiza el aclaramiento. En tercer lugar, la filtración renal. Los péptidos pequeños (<30 kDa) se filtran por el glomérulo y se excretan en la orina. La PEGilación o la fusión con proteínas transportadoras aumenta la masa aparente por encima de este umbral y prolonga así la semivida.
Se distinguen dos semividas farmacocinéticas. La semivida de distribución (t1/2 alfa) corresponde a la fase inicial, rápida, durante la cual el péptido se redistribuye entre la sangre y los tejidos periféricos. La semivida de eliminación (t1/2 beta o terminal) refleja la desaparición progresiva por metabolismo y excreción; es la que suele comunicarse en los estudios clínicos. La relación entre estas fases informa sobre el comportamiento del péptido: una distribución tisular importante prolonga aparentemente la semivida terminal al crear un reservorio periférico.
La semivida determina directamente la pauta de administración. Una semivida corta (<2h) exige varias administraciones diarias, poco compatibles con un uso crónico. Una semivida de 12-24h permite una sola dosis diaria (p. ej., liraglutida, t1/2 = 13h). Una semivida de 5-7 días abre la puerta a la administración semanal (semaglutida, tirzepatida, retatrutida) y revoluciona la adherencia terapéutica. Más allá de una semana, se entra en el terreno de las formulaciones mensuales o de los depósitos de liberación sostenida.
En un péptido de investigación, conocer la semivida permite planificar los experimentos in vivo y los muestreos cinéticos. Tras 4-5 semividas, la concentración cae por debajo del 5% del pico inicial: el efecto biológico está entonces prácticamente extinguido. Esta información, recogida en las publicaciones de referencia (estudios de fase 1 de los agonistas de GLP-1, datos farmacológicos en PubMed), orienta la elección del protocolo experimental: dosis única frente a repetida, ventana de observación, momento de las mediciones.