Selektivität

Die Selektivität eines Liganden bezeichnet seine relative Präferenz für ein bestimmtes Zielmolekül gegenüber anderen strukturell nahestehenden oder funktionell verwandten Zielen. Sie ist eine entscheidende Eigenschaft für jedes Forschungspeptid und jeden Wirkstoff: Unzureichende Selektivität führt zu Off-Target-Effekten, die den untersuchten Effekt in der Forschung überdecken oder in der Klinik unerwünschte Wirkungen auslösen können.

Selektivität muss von Spezifität unterschieden werden. Spezifität ist ein eher binäres Konzept (ein spezifischer Antikörper erkennt sein Epitop und kein anderes), während Selektivität quantitativ und relativ ist: Ein Peptid ist "X-mal selektiver" für Ziel A als für Ziel B. In der Praxis wird Selektivität als Verhältnis von Affinitäten oder funktionellen Potenzen ausgedrückt: Kd(Ziel B) / Kd(Ziel A), IC50(Ziel B) / IC50(Ziel A) oder die pKi-Differenz. Ein Verhältnis > 100 gilt gemeinhin als ausreichend für ein Forschungswerkzeug, > 1000 für ein Arzneimittel.

Selektivität nimmt je nach Kontext unterschiedliche Formen an. Subtyp-Selektivität (zum Beispiel ein für den μ-Opioidrezeptor selektiver Agonist gegenüber κ und δ), Isoform-Selektivität (Akt1 vs. Akt2 vs. Akt3, PDE5 vs. PDE4), Spezies-Selektivität (humaner vs. Nager-Rezeptor, wichtig für die Übertragung präklinischer Ergebnisse), Kompartiment-Selektivität (ein Peptid, das die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann, zielt nur auf die Peripherie ab), und funktionelle Selektivität (Biased Agonism, bevorzugte Aktivierung eines Signalwegs gegenüber einem anderen am selben Rezeptor).

Zu den Bewertungsmethoden gehören standardisierte Selektivitätspanels: Zellen, die eine Reihe verwandter Rezeptoren exprimieren (GPCR-Panel, Kinom-Panel mit über 300 Kinasen für Kinase-Inhibitoren, Kernrezeptor-Panel für Steroidhormone), ex-vivo-Tests an isoliertem Gewebe, Organoide und Tiermodelle. Präklinische Off-Target-Bewertungsprogramme umfassen typischerweise ein Panel von 50 bis 400 Zielen, das Rezeptoren, Transporter, Enzyme, Ionenkanäle und Cytochrome P450 abdeckt.

Designstrategien zur Verbesserung der Selektivität vervielfachen sich. Dazu zählen das Ausnutzen subtiler struktureller Unterschiede zwischen Subtypen mittels Kristallographie oder Kryo-EM, die Verankerung des Peptids an einem nicht konservierten Epitop, der Einsatz konformationeller Versteifung (zyklische Peptide, Staples), die die Anpassung an sekundäre Bindungsstellen erschwert, die Nutzung der Nettoladung oder Größe zur Filterung irrelevanter Wechselwirkungen sowie der Einbau nicht natürlicher Aminosäuren, die nur am beabsichtigten Ziel Komplementarität finden.

Eine rigorose pharmakologische Analyse erfordert die Überwachung der Selektivität auf mehreren Ebenen: Affinität (Bindung), Potenz (Funktion), Bias (intrazelluläre Signalwege), Gewebeverteilung sowie mögliche aktive Metaboliten, die ein anderes Selektivitätsprofil als die Ausgangsverbindung aufweisen könnten. Ein in der Bindung als "selektiv" eingestuftes Peptid kann sich bei therapeutischer Dosis als wenig selektiv erweisen, wenn seine Kd/EC50-Marge gering ist oder sein Metabolismus promiske Spezies erzeugt.