Sekundärstruktur

Die Sekundärstruktur eines Peptids oder Proteins bezeichnet lokale Faltungsmotive, die hauptsächlich durch Wasserstoffbrücken zwischen den Rückgratatomen (C=O-Carbonylgruppen und N-H-Amidgruppen) stabilisiert werden, unabhängig von der Natur der Seitenketten. Sie ist die von Linderstrøm-Lang beschriebene zweite Organisationsebene, zwischen Primärstruktur (Sequenz) und Tertiärstruktur (globale 3D-Faltung).

Die drei kanonischen Motive sind die α-Helix (3.6 Reste pro Windung, 5.4 Å Ganghöhe, Wasserstoffbrücken zwischen Rest i und i+4), das β-Faltblatt (gestreckte Stränge mit Wasserstoffbrücken zwischen den Strängen, parallel oder antiparallel) und β-Turns (Richtungsumkehrungen über 4 Reste, häufig angereichert mit Glycin, Prolin und polaren Aminosäuren). Zu den weniger häufigen Strukturen zählen die 3-10-Helix, die π-Helix, Ω-Schleifen sowie intrinsisch ungeordnete Regionen (IDRs), denen in Lösung eine definierte Struktur fehlt.

Die Neigung einer Aminosäure, jeweils ein Motiv einzunehmen, hängt von ihren physikochemischen Eigenschaften ab: Alanin, Leucin, Glutamat und Methionin begünstigen die α-Helix; Valin, Isoleucin, Phenylalanin und Tyrosin begünstigen das β-Faltblatt; Prolin bricht Helices und findet sich häufig in Turns; Glycin ermöglicht aufgrund seiner Flexibilität Richtungsumkehrungen.

Die experimentelle Charakterisierung nutzt hauptsächlich den Zirkulardichroismus (CD) im fernen UV (190-250 nm), der für jedes Motiv eine unterschiedliche spektrale Signatur liefert, die Infrarotspektroskopie (Amid I um 1650 cm⁻¹), die NMR (NOE, ³J-Kopplungen) sowie die Röntgenkristallographie. Vorhersagewerkzeuge (DSSP, STRIDE, neuere auf AlphaFold basierende Algorithmen) ermöglichen die automatische Annotation bekannter Strukturen.

Beim Peptiddesign ist die Stabilisierung der Sekundärstruktur ein wichtiger Hebel für die Aktivität: Stapled Peptides, bizyklisierte Peptide und Analoga mit α-methylierten oder β-Aminosäuren versteifen eine aktive Helix und erhöhen Affinität, Peptidase-Resistenz und Selektivität. Eine vorhersagbare lokale Faltung ist daher für das rationale Design unerlässlich.