PEGylierung

Die PEGylierung ist die kovalente Konjugation einer oder mehrerer Polyethylenglykol-Einheiten (PEG) an ein therapeutisches Peptid oder Protein. Seit den 1990er-Jahren ist sie zu einer der wirksamsten chemischen Modifikationsstrategien geworden, um die Plasmahalbwertszeit parenteral verabreichter Biomoleküle zu verlängern und ihre Immunogenität zu verringern.

Polyethylenglykol ist ein lineares oder verzweigtes Polymer, das durch Polymerisation von Ethylenoxid gewonnen wird, mit typischen Molekulargewichten von 5 bis 40 kDa. Seine flexible, stark hydratisierte Struktur (jede Ethoxy-Einheit bindet 2 bis 3 Wassermoleküle) bildet eine "Wasserhülle" um das Peptid, die seinen scheinbaren hydrodynamischen Radius vergrößert, die glomeruläre Elimination verringert (die Nierenfiltration ist für Objekte mit einer effektiven Größe >60 kDa eingeschränkt) und von Proteasen und Antikörpern erkannte Stellen maskiert.

Die Konjugationschemie nutzt aktivierte PEGs mit einer reaktiven Gruppe, die für eine bestimmte chemische Funktion des Peptids spezifisch ist. Zu den gängigsten gehören: PEG-NHS (N-Hydroxysuccinimidester) für primäre Amine (Lysin, N-Terminus), PEG-Maleimid für Thiole (Cystein), PEG-Aldehyd über reduktive Aminierung zur selektiven Adressierung des N-Terminus bei saurem pH, PEG-Azid für die Klick-Chemie mit Alkinen und PEG-Hydrazid für Carbonylgruppen. Neuere Strategien (Klick-Chemie, "freisetzbares PEG") ermöglichen eine ortsspezifische Kontrolle und in manchen Fällen eine langsame Freisetzung des aktiven Peptids.

Zu den dokumentierten pharmakokinetischen Vorteilen gehören: Verlängerung der Halbwertszeit um den Faktor 5 bis 100, Verringerung toxischer Plasmaspitzen, längere Dosierungsintervalle (wöchentlich oder monatlich) und geringere Immunogenität durch den sogenannten "Stealth-Effekt". Klinische Formen gibt es seit Jahrzehnten: PEG-Interferon α-2a (Pegasys), PEG-Adenosindesaminase (Adagen), PEG-Asparaginase, PEG-Filgrastim (Neulasta) sowie mehrere PEGylierte Antikoagulanzien oder Wachstumshormone.

Neuere Einschränkungen sind gut beschrieben: Anti-PEG-Antikörper finden sich bei einem wachsenden Anteil der Allgemeinbevölkerung (Umweltexposition über Kosmetika und Abführmittel), langfristige Gewebeakkumulation (in einigen Organen beschriebene zelluläre Vakuolisierung) und Verringerung der intrinsischen Aktivität durch teilweise Maskierung funktioneller Epitope. Alternativen wie die XTENylierung (Fusion mit unstrukturierten hydrophilen rekombinanten Polypeptiden) oder die Lipidacylierung (Albuminbindung) werden entwickelt, um diese Einschränkungen zu umgehen und zugleich die pharmakokinetischen Vorteile zu erhalten.