Posttranslationale Modifikation
Eine posttranslationale Modifikation (PTM) ist jede kovalente Veränderung, die nach der ribosomalen Synthese an einem Peptid oder Protein eingeführt wird. PTMs vervielfachen die Vielfalt des Proteoms weit über die Zahl der kodierenden Gene hinaus: Eine einzige Polypeptidkette kann je nach ihren Modifikationen in Dutzenden unterschiedlicher Formen nebeneinander existieren, jede mit eigener subzellulärer Lokalisation, Halbwertszeit und Aktivität.
Zu den wichtigsten Typen gehören: Phosphorylierung (reversible Anlagerung einer Phosphatgruppe an Serin, Threonin oder Tyrosin durch Kinasen, Entfernung durch Phosphatasen, eine Säule der Signaltransduktion), Glykosylierung (N-verknüpft an Asparagin oder O-verknüpft an Serin/Threonin, entscheidend für Faltung, Stabilität und Zellerkennung), Acetylierung (Übertragung von Acetyl-CoA auf Lysin oder den N-Terminus, an Histonen umfassend untersucht), Methylierung (Arginin, Lysin, Aminosäuren, die Proteininteraktionen neutralisieren oder modulieren), Ubiquitinierung (an ein Lysin gebundene Ubiquitinkette, die proteasomalen Abbau oder Transport signalisiert), SUMOylierung (strukturell der Ubiquitinierung ähnlich, aber funktionell verschieden, beeinflusst Lokalisation und Interaktionen) sowie Lipidacylierung (Myristoylierung, Palmitoylierung, Prenylierung, die ein Protein in Membranen verankern).
Die biologischen Aufgaben erstrecken sich über die gesamte Zellphysiologie: Aktivierung oder Hemmung von Enzymen, Regulation des Zellzyklus, Steuerung der Transkription (Histon-Code), subzelluläre Sortierung, Stressantwort, hormonelle Signalübertragung, Immunität, Apoptose und Reifung von Peptidhormonen (Spaltung durch Konvertasen, C-terminale Amidierung, Tyrosinsulfatierung bei Peptiden wie CCK oder Gastrin).
Nachweis und Quantifizierung beruhen hauptsächlich auf hochauflösender Massenspektrometrie, oft nach spezifischer Anreicherung (IMAC für Phosphopeptide, Lektine für Glykopeptide, Anti-PTM-Antikörper für Acetyllysin oder Methyllysin). Moderne Analysetechniken ermöglichen PTM-Karten im Maßstab des gesamten Proteoms (Phosphoproteomik, Glykoproteomik) und die Quantifizierung ihrer Dynamik während zellulärer Prozesse.
Beim Design von Forschungspeptiden ist die getreue Nachbildung nativer PTMs (C-terminale Amidierung, native Disulfidbrücken, N-terminale Acetylierung) oft unerlässlich, um eine dem endogenen Peptid vergleichbare biologische Aktivität zu erreichen. Modifizierte Analoga (C-18-Lipidacylierung von Semaglutid, O-verknüpfte Glykosylierung von Mucin-Mimetika, phosphomimetisches Asp/Glu anstelle einer Phosphorylierungsstelle) zeigen, wie PTMs umfunktioniert werden können, um Stabilität und Aktivität zu optimieren.